سپس تحت سرپرستی پدر‌بزرگش محمدتقی معین‌العلما که از روحانیون مورد احترام زادگاهش بود، قرار گرفت. اما بخت با او یار نبود و در 13‌سالگی پدربزرگش را نیز از دست داد اما تمام سختی‌های دوران کودکی نتوانست یکی از تاثیرگذارترین استادان به نام زبان فارسی را از ادامه مسیرش باز دارد. دکتر محمد معین بحق یکی از نخبگان زمان خویش بود که در طول حیات کوتاهش علاوه بر تسلط کامل بر زبان و ادبیات فارسی، بر صرف و نحو عربی، فلسفه، علوم تربیتی و روان‌شناسی عملی نیز واقف بود. استاد معین به زبان‌های اوستایی، پارسی باستان، پهلوی، عربی، فرانسوی، انگلیسی، آلمانی، لاتین و سانسکریت آشنایی داشت.

دکتر معین سال‌ها در دانشکده ادبیات دانشگاه تهران کرسی استادی «تحقیق در متون ادبی» را به‌عهده داشت و در راستای پژوهش و تدریس زبان و ادبیات فارسی زحمات فراوانی کشید. استاد در سال ۱۳۲۴ همکاری با علامه دهخدا را در تنظیم لغت‌نامه آغاز کرد و معاون او در کار لغت‌نامه بود و پس از ایشان بنا بر وصیتش ریاست سازمان لغت‌نامه را به عهده گرفت. دکتر معین در طول فعالیت علمی خود به دانشگاه‌ها و مراکز مختلف علمی جهان برای پژوهش و سخنرانی دعوت شد که از میان آنها می‌توان به دانشگاه هاروارد، کنگره خاورشناسی مونیخ، دانشگاه سوربن و فرهنگستان‌های مسکو، لنینگراد و باکو اشاره کرد. از دکتر معین بیش از 20 اثر تالیفی، 8 تصحیح کتاب، 4 ترجمه و ده‌ها مقاله علمی برجای مانده است که مهم‌ترین آنها «فرهنگ فارسی معین» است.

لقب «نخستین دانش‌آموخته دوره دکترای ادبیات فارسی در ایران» متعلق به دکتر محمد معین است.
استاد 27 سال زمان برای تکمیل «فرهنگ فارسی معین» صرف کردند؛ برخی روزها تا 18 ساعت کاری.
در سال ۱۳۴۰ از طرف دولت فرانسه نشان عالی «هنر و ادب» به ایشان اهدا شد.
خانه موزه دکتر معین در تهران و آرامگاه ایشان در آستانه اشرفیه مورد توجه فرهنگ‌دوستان و گردشگران بسیاری در طول سال است. 
در سال1338 وصیت‌نامه‌ای از نیما یوشیج به دست آمد که در آن مسئولیت بررسی، تصحیح و انتشار آثارش را به دکتر معین  سپرده بود.