در کتب تاریخی آمده است مظفرالدین‌شاه که از همان سه چهار سالگی به‌عنوان ولیعهد ناصرالدین‌شاه انتخاب شد بیمار بود و ظاهرا شاه هم بدش نمی‌آمد اگر این پسر شکوه‌السلطنه بمیرد تا کامران‌میرزا پسر منیرالسلطنه را به‌عنوان ولیعهد برگزیند و او را نایب‌السلطنه خودش کند. بنابر پژوهشی از فرزانه ابراهیم‌زاده، روزنامه‌نگار و کارشناس تاریخ معاصر، پنجمین شاه قاجار از نوعی بیماری ارثی رنج می‌برد که در شاهان قاجار مانند تاج سلطنت به ارث می‌رسید.
 این بیماری، ارثی بود که از عباس‌میرزا آغاز شد و به‌جز ناصرالدین‌شاه، سایر شاهان قاجار تا احمدشاه هم دچار آن بودند. این بیماری نوعی نارسایی کلیه بود که باعث جمع شدن سموم بدن می‌شد. نکته قابل توجه این‌که عباس‌میرزا هم در کودکی مانند پنجمین شاه قاجار آن‌قدر ضعیف و بیمار بود که گمان می‌کردند به سن بلوغ نمی‌رسد. این بیماری در عباس‌میرزا تا حدودی توسط اطبای فرنگی درمان یافت. اما بعد از شکست دوم در جنگ ایران و روس بیماری بار دیگر سراغ نایب‌السلطنه آمد و در نهایت نیز سوم آبان ۱۲۱۲ شمسی در حالی که چند روزی بود بدنش ورم کرده و بیماری توان را از او گرفته بود
در مشهد درگذشت.
مظفرالدین‌شاه بعد از امضای فرمان مشروطه دوبار سکته می‌کند اما بسیار زود با مداوا سرپا می‌شود. یکی از این سکته‌ها درست چند روز مانده به افتتاح مجلس شورای ملی در مدرسه نظام رخ می‌دهد. این نخستین جلسه مجلس است که شاه با چشمانی پر از اشک می‌گوید همیشه آرزوی داشتن مجلس در ایران را داشته اما به نوشته بسیاری از جمله سفیر فرانسه، وضعیت شاه خوب نبود و زبانش سنگین و صورتش دفرمه بود. عکسی از همان مجلس گرفته شده نشان می‌دهد که مظفرالدین‌شاه همان‌طور که در همه گزارش‌های سفیران کشورهای خارجی و برخی رجال داخلی آمده، حال خوبی ندارد و به زور روی صندلی نشسته است. گفته می‌شود شاه قاجار در این مراسم بسیار کوتاه حرف‌های نامفهومی می‌زده است.
مظفرالدین‌شاه در روزهای آخر زندگی در وضعیت بدی قرار می‌گیرد. به گفته مخبر‌السلطنه هدایت در خاطراتش که در کتابی به نام «خاطرات و خطرات» آورده شده، تمام بدن مظفرالدین‌شاه تاول زده بود و از تاول‌ها ادرار و عفونت بیرون می‌آمد. بوی تعفن اتاق را گرفته بود و هیچ‌کس حاضر نبود او را تمیز کند. دو روز پیش از مرگ در حالی که بیهوش بود مخبرالسلطنه او را تمیز می‌کند
و بر تنهایی‌اش می‌گرید.