با انبوهی استعداد و نمک و شوخ‌طبعی و پشتوانه قابل‌اعتنای تئاتری و سابقه تحصیل در مدارس بازیگری فرانسه، آماده بود تا به نقش‌های متنوع و متعددی جان ببخشد، به‌ویژه در عرصه کمدی. آن صورت خاص و منحصربه‌فرد هم در کنار همه ویژگی‌هایی که به آن اشاره شد، به‌خوبی این امکان را به علیرضا خمسه 29ساله می‌داد. او که سال 59 به ایران برگشته بود، یک سال بعد از سوی مهدی هاشمی برای بازی در نسخه سینمایی نمایشنامه مرگ یزدگرد به بهرام بیضایی معرفی شد. خمسه در این نخستین حضور سینمایی‌اش قرار بود نقش یک سرباز ساسانی را خیلی جدی بازی کند که این کار را هم کرد، اما حتی از پس همین نقش هم می‌توان گرایش او به کمدی و بازیگوشی‌اش را در بازیگری را دید.
بعد از این فیلم و به‌جز یک حضور بسیار کوتاه در «شاید وقتی دیگر»، فعالیت خمسه در تلویزیون متمرکز شد و نقش‌ها و برنامه‌های مختلفی را به‌ویژه در حوزه کودک و نوجوان تجربه کرد. مهم‌ترین برنامه‌ای که نام خمسه را بیشتر بر سر زبان‌ها انداخت و او را به شهرت و محبوبیت رساند، بازی در نقش بیدار مجموعه موفق و خاطره‌انگیز هوشیار و بیدار بود.
با وجود برخی ممانعت‌ها و ایرادات عجیب‌وغریب مدیریتی در دهه 60 که اتفاقا به دلیل همین موفقیت، خمسه را چهره‌ای تلویزیونی می‌دانستند و حاضر به حضور او در سینما نبودند، بازی‌اش در نقش گل‌آقا در روز باشکوه به کارگردانی کیانوش عیاری، جای پای او را در سینما محکم کرد و بعد فیلم‌ها و نقش‌های خوب دیگر از راه رسیدند، ازجمله دو فیلم خوب و ماندگار آپارتمان شماره 13 و دو نفر و نصفی هر دو ساخته زنده‌یاد یدا... صمدی. به‌ویژه اولی که بسیار موفق بود. صمدی در جشنواره فیلم فجر جوایز بهترین فیلم و بهترین فیلمنامه را به دست آورد و خمسه هم برای بازی در نقش ماشاءا... جایزه بهترین بازیگر مرد جشنواره فیلم پیونگ‌یانگ را به دست آورد.
خمسه سال 97 و به بهانه درگذشت صمدی، در گفت‌وگوی کوتاهی با ایسنا، به سفر خودش و صمدی به کره‌شمالی اشاره کرد و گفته بود: «ما به مدت دو هفته برای نمایش فیلم آپارتمان شماره ۱۳ که در بخش مسابقه جشنواره پیونگ‌یانگ پذیرفته شده بود، با هم همسفر بودیم. در آن دوره از ۴۲ کشور فیلم به این جشنواره ارسال شده بود و او نگاهی شادمانه به همه کشورها داشت و همین انرژی مثبتش نسبت به من و فیلمش باعث شد بتوانیم جایزه اول را از این جشنواره بگیریم.»